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FAS (Full Analysis Set) and PPS(Per Protocol Set) in clinical trials

      今天我们计划讲讲统计学中一些常见问题,在临床研究中,我们经常会遇到randomized controlled trial(RCT)研究,RCT指的是随机对照试验,基本方法是,将研究对象随机分组,对不同组实施不同的干预,以对照效果的不同。
 
 
      完成试验数据收集后,由数据管理人员进行数据清理以及由统计人员进行统计分析,这时候往往就会将数据集分为FAS集、PP集和SS集三种。
 
 
      那么什么是FAS集、PP集和SS集呢?接下来我们明确一下FAS集、PP集和SS集的定义。在临床试验的数据分析中,我们往往需要遵照ITT(Intention To Treat)的原则,即意向性分析,ITT分析在ICHE9临床试验中的统计原则也明确描述,ITT是一种认为处理策略以想要治疗受试者(即计划好的治疗进程),而不是基于实际给予的治疗措施为基础进行评价,可以对效果做的最好的评定原则。就是按照最初随机化的原则来分组分析研究对象,而不管他们是否完全依从研究计划来完成了研究过程。因此,ITT分析集的数据一定是分析及全集,是尽可能接近意向性处理原则的理想的受试者集。ITT的出发点就是想尽量保持随机化,以最小和合理的方式剔除受试者,未完成的数据观测指的是以最后一次观测值转接到最后的观测值。但是ITT在实际工作中又比较困难,在实际工作中我们更常使用FAS(Full Analysis Set)集。
 
 
      全分析集(Full Analysis Set,简称FAS),是指尽可能接近ITT原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中,以最少的和合理的方法剔除后得到的。也就是说尽可能的包含了合格病例以及脱落病例,但是不包含剔除病例。如果主要疗效指标缺失,可根据意向性分析,用前一次的结果结转可比性分析和次要疗效指标的缺失不作转结,根据实际获得的数据进行分析。
 
从全分析集中剔除已经随机化的受试者的原因通常包括:
1、违反重要入组标准(不合格入选标准的受试者);
2、受试者未接受试验药物治疗;
3、无任何随机化后试验随访记录的受试者。
 
      在FAS中我们很可能纳入了没有完整完成治疗的研究对象,亦或是没有完整完成疗效指标测定的研究对象,于是又有了符合方案集(Per Protocol Set,PPS)。PPS是指全分析集的一个子集,这些受试者符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合。这些受试者对方案更具依从性。纳入符合方案集的研究对象一般具有以下特征:
1、完成事先设定的治疗最小量;
2、主要结局指标测定完整;
3、未对试验方案有重大的违背。
 
一般来说未能进入PPS集的病例有以下特征:
1、主要疗效指标缺失基线值,无法有效评估
2、存在研究方案违背/偏离
3、依从性差
 
      FAS和PPS往往用于疗效的分析评价,在安全性的评价上往往用SS集。SS集指的是至少接受1次治疗,且有安全性指标记录的实际数据。安全性数据缺失值不得转结。
 
 
      那么当FAS和PPS的结果不同时,在疗效结论上我们是同等重要地看待FAS和PPS呢,还是需要有所侧重呢?我们知道FAS相对于PPS多了一些研究对象,这些多出来的研究对象可能存在以下情况:
1、依从性差,比如治疗一段时间就自行停药了;
2、主要疗效指标有缺失,比如没有测量最后的结局指标;
3、对研究方案有重大违背,比如吃了方案中不允许额外吃的药物。
 
      严格意义上说PPS集是完善地反映了试验方案的科学一致性,但是如上面所说PPS相对于FAS少了一些人,少的这些人会带来哪些影响呢?以下列举一些假设的情况:
 
1、假如试验组的药物疗效好,试验组受试者可能吃几天就不吃了,因为效果显著啊。这部分效果好的试验组受试者会被纳入FAS,FAS分析的结果是试验药物好;而同时这部分人由于没有完成要求的试验药物治疗量而不被纳入PPS,PPS的结果尽管也是试验药物好,但是它的样本量就小于FAS,差异的点估计和置信区间可能都不同。此时FAS较为真实反映了现实生活中的情况。
 
2、假如试验组药物疗效好,相对而言对照药物的疗效不好,对照组中部分受试者可能中途放弃了治疗。FAS中纳入了对照组疗效不好的受试者,而PPS中没有纳入这些对照组中效果不好的受试者,FAS的结果相对于PPS结果则更加凸显了试验药物的疗效。
 
3、假设试验组药物疗效好,研究对象也都完成了预定的治疗周期,但是由于效果好,试验组的研究对象结局指标末次测量的失访比较多。此时FAS中该部分失访的人的结局指标可能采用了末次观察结转,而PPS中压根就没有这些因为疗效好而失访的人,此时FAS的结果比PPS结果可能更能反映出组间差异来。
 
4、假设试验组药物疗效一般(与对照药物相同),且试验药物副作用大,此时试验组中疗效不好的人会有更大的倾向没有坚持到最后,这部分受试者可能会出现在FAS中,而不会在PPS中。此时PPS的结果则更加凸显了试验药物的疗效。
 
5、假设试验药物疗效差,此时对照药物疗效好,那么试验药物组中丢掉的受试者更可能是疗效不好的,坚持到最后的是疗效好的,此时FAS中包含了试验组疗效不好的,而PPS中没有这部分人,这样的话FAS结果更容易出试验药物差于对照药物的结果。
 
 
 
      前述的假设还没有提及优效、非劣效等情况,另外在探索性研究和验证性研究中我们的侧重也应该有所不同。 “假设”可能会是有多种多样的,不同的假设情况下结果也就会有所不同。所以我不建议一概而论说“PPS夸大了疗效”,或者“FAS的结果更为保守”这样的话,反倒是建议详细比较FAS和PPS数据集的不同之处,再分析两个数据集结论不同的原因,尽量给出符合实际的合理的解释。任何的数据分析都有它的意义存在,我们应该宏观、对比的看待、分析问题。
 

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